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达沙替尼片(施达赛)中文说明书

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点击次数:2164390 更新时间:2018年03月21日14:10:01 打印此页 关闭

【药品名称】达沙替尼片(施达赛)

【通用名称】达沙替尼片

【功效主治】适用于对甲磺酸伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。

【用法用量】应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。 Ph+慢性期 CML 的患者推荐起始剂量为达沙替尼 100mg,每日 1 次,口服。服用时间应当一 致,早上或晚上均可。 Ph+加速期、急变期(急粒变和急淋变)CML 的患者推荐起始剂量为 70mg,每日 2 次,分别于 早晚口服(见【注意事项】)。 片剂不得压碎或切割,必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。 治疗持续时间:在临床试验中,本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到细胞遗传学或分子学缓解[包括完全细胞遗传学缓解(CCyR)、主要分子学缓解(MMR)和 MR4.5]后停止对慢性疾病结局治疗的影响进行研究。 为了达到所推荐的剂量,本品共有 20mg、50mg、70mg 和 100mg 薄膜衣片四种规格。推荐根 据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。 剂量递增: 在成年 Ph+ CML 患者的临床试验中,如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解,则慢性期 CML 患者可以将剂量增加至 140mg,每日 1 次,对于进展期(加速期和急变期)CML 患者,可以将剂量增加至 90mg,每日 2 次。 不良反应发生时的剂量调整: 骨髓抑制: 在临床试验中,骨髓抑制可以通过下列手段来处理:中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时 给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制(如中性粒细胞减少症状持续超过7天)的可使用造 血生长因子。表1总结了进行剂量调整的指南。

【化学成分】达沙替尼

【性  状】本品为白色至类白色薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。

【适用疾病】白血病 慢性髓细胞白血病

【药理作用】药理作用 达沙替尼属于蛋白激酶抑制剂,可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶,包括c-KIT、ephrin(EPH)受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制剂,其在0.6-0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。 体外研究中,达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的接过表明,达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药:BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区域突变、激活包括SRC家族激酶(LYN,HCK)在内的其他信号通道,以及多药耐药基因过表达。此外,达沙替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。 在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中,达沙替尼能够防止慢性期CML向急变期的进展,同时延长了荷瘤小鼠(源于生长在不同部位的患者CML细胞系,包括中枢神经系统)的生存期。 毒理研究 在一系列基于小鼠、大象、猴和家兔进行的体外和体内试验中对达沙替尼的非临床安全性特点进行了评价。 主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性毒性,原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中,伴随着骨髓的变化,红细胞指标出现了最少至轻度的降低;类似的变化还出现在猴中,但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭,以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可逆的。 在治疗最多9个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血,但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中,达沙替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间,但是不会导致自发性出血。 在应用hERG和浦肯野纤维法进行的体外达沙替尼活性分析表明,该药可能会延长心室复极(QT期间)。然而,一项基于猴(清醒状态下接受遥测)的单次给药研究中,QT期间或ECG波形未发生变化。 达沙替尼在体外细菌细胞分析(Ames试验)中不具有致突变性,同时,在一项体内大鼠微核研究中也不具有遗传毒性。达沙替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞具有致畸性。 尚未研究达沙替尼对男性和女性生育力的影响。然而,在多个种属中完成的重复剂量毒性研究结果显示,达沙替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊体积减小,分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。达沙替尼给药引起猴子宫炎症和矿化,以及啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。 在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中,达沙替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力,但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中,达沙替尼同样也导致了胚胎死亡,同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母体毒性的剂量水平下,表明达沙替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物。 在小鼠中,达沙替尼可以导致免疫抑制,该效应与剂量相关,且通过剂量降低和/或给药方案的改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中,达沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服达沙替尼,使其暴露达到最多3倍与人接受推荐的治疗剂量(根据AUC)后的暴露时u,被认为在体内不具有光毒性。 在两年的致癌性研究中,大鼠经口给与达沙替尼0.3、1、3mg/kg天。最高剂量组血浆药物暴露量与人70mg每天2次给药剂量下暴露量相当。达沙替尼高剂量组雌性动物中,子宫及宫颈鳞状细胞癌和乳头状瘤的发生率增加,并有统计学意义。在低剂量组雄性动物中前列腺瘤发生率增加,并有统计学意义。大鼠致癌性研究结果与人类的相关性未知。

【相互作用】

【不良反应】国外安全性数据 下列数据反映了临床研究中 2712 例患者(包括 324 例新诊断的慢性期 CML 患者及 2388 例伊马替尼耐药或不耐受的 CML 或 Ph+ ALL 患者对本品的暴露情况。2712 例接受达沙替尼患者的平均中位治疗持续时间为 19.2 个月(范围 0-93.2 个月)。 在针对新诊断的慢性期 CML 患者的 III 期研究(至少随访 5 年)中,本品(范围为 0.03 至 72.7个月)和伊马替尼(范围为 0.3 至 74.6 个月)的中位治疗持续时间均为 60 个月。1618

【禁 忌 症】对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者,禁用本品。

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